Einstein (Sao Paulo) Einstein (São Paulo) EINS Einstein (São Paulo) 1679-4508 2317-6385 Instituto de Ensino e Pesquisa Albert Einstein Sao Paulo mfnFtYLX7s7bncfpgYSZvTr S1679-45082011000300354 S1679-45082011AO2039 10.1590/S1679-45082011AO2039 Original Article Comparison between Oncotype DX test and standard prognostic criteria in estrogen receptor positive early-stage breast cancer Freitas Marcelo Roberto Pereira 1 Simon Sergio Daniel 2 Universidade Federal de São Paulo Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo (SP), Brazil Hospital Israelita Albert Einstein Hospital Israelita Albert Einstein - HIAE São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brazil; Centro Paulista de Oncologia – CPO, São Paulo (SP), Brazil Centro Paulista de Oncologia - CPO Centro Paulista de Oncologia São Paulo SP Brazil Corresponding author: Marcelo Roberto Pereira Freitas – Laboratório de Biologia Molecular do Câncer – Rua Pedro de Toledo, 669, 11° andar – Vila Clementino – CEP 04039-020 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: 11 5539-6151 – E-mail: docfreitas@gmail.com

Conflict of interest: none

 Jul-Sep 2011 9 3 354 358 08 04 2011 27 06 2011 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. ABSTRACT Objective:

To compare the prognosis estimated by standard prognostic criteria versus the prognosis estimated by the Oncotype DX.

 Methods:

A retrospective study was performed on 22 patients with positive estrogen receptor, early-stage breast cancer who had an Oncotype DX recurrence score available.

 Results:

Kappa value between Oncotype DX and standard prognostic criteria was: Adjuvant! (K = 0.091), Adjuvant! (Transbig) (K = 0.182) and National Comprehensive Cancer Network (K = 0.091). The Fisher's exact test did not show correlation between Oncotype and standard prognostic criteria.

 Conclusion:

Standard prognostic criteria showed no correlation with Oncotype DX.

 Keywords: Breast neoplasms/diagnosis Gene expression profiling INTRODUCTION

In developed countries, approximately 65% of women with invasive breast cancer have negative lymph node disease upon diagnosis, and 85% of these women are expected to be alive and free from distant metastasis at 10 years(1,2). Chemotherapy in this group of patients, especially among patients with estrogen receptor-positive disease treated with adjuvant hormone therapy, offers only a modest improvement in 10-year survival(2–4).

However, most patients with small tumors and negative axillary status, have indication for adjuvant chemotherapy(5,6). Current clinical guidelines have conflicting criteria for the selection of patients who will not benefit from chemotherapy. This is largely due to our limited ability to identify individual patients who are unlikely to benefit from such treatment. Consequently, chemotherapy is offered to a large group of patients that could be cured with loco-regional treatment and endocrine therapy only. More accurate methods of risk assessment could avoid the toxicity of chemotherapy for these patients(7).

Currently, the indication for adjuvant systemic therapy takes into account the risk of disease recurrence, the estimated benefit of adjuvant therapy, the toxicity of treatment and the comorbidities. Conventional risk classifiers include the National Comprehensive Cancer Network guidelines (NCCN), the St. Gallen consensus recommendations, and Adjuvant! Online. These classifiers estimate recurrence risk by considering some criteria, such as clinical and histological characteristics. Clinical trial data and physician experience support the development and regular updates of these classifiers and studies showed significant predictive ability(8).

The St. Gallen expert consensus defines three recurrence risk categories. The low risk group includes patients with tumors with all of the following characteristics: node negative axilla, pT < 2 cm, grade 1, no vascular invasion, positive estrogen receptor (ER) or progesterone receptor (PgR), HER2 negative status and age > 35 years. The intermediate risk group refers to patients with node negative axilla and at least one of the following features: pT > 2 cm, grade 2 or 3, vascular invasion, positive HER2 status, negative ER and PgR, age < 35 years or patients with 1-3 nodes positive and positive ER and/or PgR and negative HER2 status. The high risk group includes patients with 1-3 positive nodes and negative ER and PgR or positive HER2 status, or > 4 positive nodes. There is no indication for adjuvant chemotherapy for the low risk group and this modality of treatment should always be indicated in the high risk group(9,10).

The NCCN recommendations exclude chemotherapy for patients with well-differentiated tumors up to 1cm and no unfavorable characteristics. For those with lymph node-negative, hormone receptor-positive breast cancer tumors greater than 1cm, endocrine therapy with chemotherapy is recommended (category 1)(11).

Adjuvant! is a computer program that estimates the risk of recurrence and mortality for each individual patient, providing also estimates of the benefits offered by each proposed modality of adjuvant therapy. This program is based in projections. Because of the multiplicity of sources of error and the uncertainty of their interactions, the program does not calculate a 95% confidence interval for its estimates(12,13). Adjuvant! was validated using the tumor registry of the province of British Columbia, Canada. The outcomes obtained with the current follow-up of 4,083 women with T1-2, N0-1, M0 breast cancer were compared with predicted 10-year overall survival (OS) and event-free survival (EFS) for each patient. The OS and EFS estimated by Adjuvant! were 71.7 and 71% and the observed outcomes were 72 and 70,1%, respectively. Adjuvant! is being constantly improved and updated with the publication of new clinical trials, and is currently in its version 8.0(14).

Recently, gene expression analysis in breast cancer emerged as a tool able to refine the prognosis and individualize the recommendations for adjuvant systemic treatment. Oncotype DX uses a reverse-transcriptase polymerase chain reaction to quantify the expression of specific mRNA for 16 cancer genes and 5 reference genes that were selected on the basis of their predictive and prognostic value, in patients with lymph node negative and positive estrogen receptor, treated with tamoxifen. The result of the test is expressed in a recurrence score (RS).

Expression levels of these genes are used to classify patients into the following categories: low risk (RS<18), intermediate risk (RS >18 and < 31), and high risk (RS > 31). The estimates of the rates of distant recurrence at 10 years in the low-risk, intermediate-risk, and high-risk groups were 6.8% (95%CI: 4.0-9.6), 14.3% (95%CI: 8.320.3), and 30.5% (95%CI: 23.6-37.4), respectively(15).

Another important utility of Oncotype DX is its ability to predict benefit from adjuvant chemotherapy. The 21-gene assay was performed in a subset of 651 patients from the B-20 trial, which randomized women with ER-positive, lymph node-negative breast cancer to receive tamoxifen for 5 years either alone or plus MF or CMF chemotherapy (M: methotrexate, F: fluorouracil and C: cyclophosphamide). The test for interaction between chemotherapy treatment and RS was statistically significant. Patients with high RS had a large benefit from chemotherapy, while patients with low RS tumors derived minimal, if any, benefit from chemotherapy. Patients with intermediate-RS tumors did not appear to derive a large benefit, but the uncertainty in the estimate cannot exclude a clinically important benefit(16).

Similar findings have been reported in another trial comparing tamoxifen with tamoxifen plus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil chemotherapy in postmenopausal women with node-positive and hormone receptor-positive breast cancer(17).

Although performed retrospectively, the validation of Oncotype DX using a prospectively collected clinical trial data set, but retrospectively collected tissues from the data set, might be considered as level of evidence I for use of this assay. The American Society of Clinical Oncology recommendations for the use of tumor markers in breast cancer states that Oncotype DX assay can be used to predict the risk of recurrence in patients treated with tamoxifen, and used to identify patients who are predicted to obtain the most therapeutic benefit from adjuvant tamoxifen and may not require adjuvant chemotherapy. There are insufficient data at present to comment on whether these conclusions can be applied to hormonal therapies other than tamoxifen, or whether this assay applies to other chemotherapy regimens(18). All recommendations involving the use of RS in treatment decision-making are categorized as level of evidence 2B(11).

 OBJECTIVE

The purpose of this study was to compare the prognosis estimated by standard prognostic criteria and by the Oncotype DX test.

 METHODS Patients

This study was performed with clinical data from patients seen at three Brazilian Medical Centers: Hospital Israelita Albert Einstein and Centro Paulista de Oncologia, in São Paulo (SP); and Centro de Hematologia, Oncologia e Transplante de Medula Óssea, in Porto Alegre (RS). The Research Ethics Committee of the Hospital Israelita Albert Einstein approved the protocol (0215.0.028.000-08) and all patients gave written informed consent to participate of the study.

Patients were eligible for inclusion if they were estrogen receptor positive; early-stage breast cancer, diagnosed between 2006 and 2008, and had an Oncotype DX recurrence score available. Twenty-two patients were included in this retrospective study.

 Methods

Comparison with the recurrence risk estimated by Oncotype DX was made with the risk classification of the NCCN (low and high) and St. Gallen's criteria (low, intermediated and high).

For comparison with Adjuvant! (version 8.0) two strategies were used: a) the value obtained with risk percentile to recurrence in 10 years with the reduction of the effects of five years of tamoxifen, predicted by Adjuvant!, was transformed into risk groups (low, intermediated and high), using the plot of distant recurrence of Oncotype DX; b) using Transbig consortium criteria that define the low clinical risk group and include patients with a 10-year breast cancer survival probability of at least 88%, if their tumors were positive in more than 1% of the cases for expression of ER, considering the use of five years of tamoxifen.

 Statistical analyses

Fisher's exact test and Kappa test for concordance were used for comparisons between groups.

 RESULTS

The median age of the patients was 52.9 years (range: 39 to 79 years). All patients had positive ER and negative HER2 breast cancer. Nineteen patients (86%) had tumors with < 2 cm, 18 (82%) patients had no axillary involvement and four patients had positive nodes (two cases of micro-metastasis and two cases of macro-metastasis). The proportion of patients with histological grade tumors 1, 2 and 3 was 9, 68, 23%, respectively.

The St. Gallen and NCCN criteria classify few patients in the low risk group. Using Transbig criteria to classify patients in risk categories predicted by Adjuvant! more patients were identified at low risk of using risk percentile (Table 1).

Distribution of patients in each risk category
Risk category Oncotype DX Adjuvant! (risk percentile) Adjuvant! (Transbig) St. Gallen NCCN
Low 50 13.6 63.6 0 4. 5
Intermediate/high 50 86.4 36.4 100 95.5

Values expressed in %.

NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

Standard prognostic criteria showed no correlation with Oncotype DX (Table 2), that was corroborated with the results of the Kappa coefficient. The value Kappa between Oncotype DX and Adjuvant! was (K = 0.091), Adjuvant! (Transbig) (K = 0.182) and NCCN (K = 0.091).

Comparison between Oncotype DX and standard prognostic criteria
Oncotype DX
Low Intermediate/high p-value
Adjuvant!
Low 1 2 1.0
Intermediate/high 10 9
Adjuvant! (Transbig)
Low 8 6 0.659
Intermediate/high 3 5
NCCN
Low 1 0 1.0
Intermediate/high 10 11

NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

 DISCUSSION

Oncotype DX reclassified the risk group of a substantial number of patients, showing that conventional risk classifiers do not correlate well with gene expression analysis. The reclassification demonstrates the important impact of Oncotype DX, since the change of patients from high to low risk category reduces the number of patients who could undergo unnecessary chemotherapy.

This was more expressive using the NCCN and St. Gallen criteria, as these classified almost all patients as intermediate or high risk groups. Oncotype DX reclassified 50% of patients to the low risk category. Similar data were presented by Paik et al., in which 92.1% of 668 patients enrolled in the NSABP B-14 trial were considered as intermediate or high risk by NCCN and St. Gallen, with 50.6% of patients being classified as low risk by Oncotype DX(19).

The inability of the St. Gallen criteria to identify patients at low risk was also demonstrated in a study that compared the 70-gene signature test (another test of gene expression analysis) with the St. Gallen criteria. The 70-gene signature leads to a 20 to 30% reduction in the number of women who would otherwise receive chemotherapy(8).

The use of percentile values for comparison between Oncotype DX and Adjuvant! recurrence risk showed no correlation and few patients were classified as low risk. One reason is that the Oncotype DX recurrence estimates are for distant recurrence only (risk of metastatic disease), while the recurrence estimate given by Adjuvant! is for all causes of recurrence (local, regional, contralateral breast cancer, and distant recurrence). Thus Adjuvant!'s estimates of risk of recurrence are usually higher than those of the Oncotype DX test(13). However, it has been demonstrated that there is an association between Oncotype DX and risk of local or regional recurrence(20).

Because the risk of distant recurrence is closely linked to the risk of death by breast cancer, the most appropriate comparisons are between the risk of breast cancer mortality, as estimated by Adjuvant!, and the risk of distant recurrence, as given by the Oncotype DX test(13). However, when the patients were classified in risk groups using overall survival probabilities calculated by Adjuvant!, the absence of correlation remained.

The comparison between Adjuvant! and gene signatures assay was performed in three studies, showing that gene expression tests are a more accurate predictor of relapse and overall survival, and that combining it with conventional predictors yields more information(8,21–23).

Standard prognostic criteria have qualitative or subjective components that add variability to risk estimates. Moreover, differences among criteria or their use in different classifiers may result in significantly different risk estimates for the same patients.

 CONCLUSION

Standard prognostic criteria showed no correlation with Oncotype DX.

Study carried out at Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brazil; Centro Paulista de Oncologia – CPO, São Paulo (SP), Brazil; Centro de Hematologia, Oncologia e Transplante de Medula Óssea – Porto Alegre (RS), Brazil.

 ACKNOWLEDGMENTS

The authors thank Dr. Carlos Henrique Escosteguy Barrios, Dr. Oren Smaletz and Dr. René Gansl for their cooperation in referring patients.

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Artigo Original Comparação entre o teste Oncotype DX e critérios prognósticos padronizados em câncer de mama receptor de estrogênio positivo em estágio inicial Freitas Marcelo Roberto Pereira 1 Simon Sergio Daniel 2 São Paulo SP Brasil Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo (SP), Brazil São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brazil; Centro Paulista de Oncologia – CPO, São Paulo (SP), Brazil Autor correspondente: Marcelo Roberto Pereira Freitas – Laboratório de Biologia Molecular do Câncer – Rua Pedro de Toledo, 669, 11° andar – Vila Clementino – CEP 04039-020 – São Paulo (SP), Brasil –Tel.: 11 5539-6151 – E-mail: docfreitas@gmail.com

Conflitos de interesse: não há.

 RESUMO Objetivo:

Comparar o prognóstico estimado por critérios prognósticos padronizados e o prognóstico estimado pelo Oncotype DX.

 Métodos:

Foi realizado um estudo retrospectivo envolvendo 22 pacientes com receptor de estrogênio positivo, portadoras de câncer de mama em estágio inicial que possuíam uma pontuação disponível avaliada pelo teste Oncotype DX.

 Resultados:

O valor Kappa entre o teste Oncotype DX e os critérios prognósticos padrão foi: Adjuvant! (K = 0,091), Adjuvant! (Transbig) (K = 0,182) e National Comprehensive Cancer Network (K = 0,091). O teste exato de Fisher não mostrou correlação entre Oncotype DX e os critérios prognósticos padronizados.

 Conclusão:

Os critérios prognósticos padronizados não mostraram correlação com o teste Oncotype DX.

 Descritores: Neoplasias da mama/diagnóstico Perfilação de expressão gênica INTRODUÇÃO

Em países desenvolvidos, aproximadamente 65% das mulheres com câncer de mama invasivo possuem doença com linfonodos negativos, à ocasião do diagnóstico, e é esperado que 85% dessas mulheres estejam vivas e livres de metástases à distância após 10 anos(1,2). A quimioterapia nesse grupo de pacientes, especialmente entre as pacientes com receptor de estrogênio (RE) positivo, tratadas com a terapia hormonal adjuvante, oferece apenas uma modesta melhora na sobrevida de 10 anos(2–4).

Entretanto, a maioria das pacientes com tumores pequenos e linfonodos axilares negativos tem indicação de quimioterapia adjuvante(5,6). As atuais diretrizes clínicas possuem critérios conflitantes para a seleção de pacientes que não irão se beneficiar da quimioterapia. Isso se deve, em grande parte, à nossa capacidade limitada de identificar pacientes individuais que provavelmente não irão obter benefício desse tratamento. Consequentemente, a quimioterapia é oferecida a um grande grupo de pacientes que poderiam ser curadas apenas com o tratamento locorregional e terapia endócrina. Métodos mais precisos de avaliação do risco poderiam evitar a toxicidade da quimioterapia nessas pacientes(7).

Atualmente, a indicação de terapia sistêmica adjuvante leva em consideração o risco de recorrência da doença, o benefício estimado da terapia adjuvante, a toxicidade do tratamento e as comorbidades. Os classificadores convencionais do risco incluem as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), as recomendações do consenso de St. Gallen e o Adjuvant! Online. Esses classificadores estimam o risco de recorrência considerando alguns critérios, como as características clínicas e histológicas. Os dados do estudo clínico e a experiência dos médicos corroboram o desenvolvimento e as atualizações regulares desses classificadores e alguns estudos mostraram uma capacidade preditiva significativa(8).

O consenso de especialistas St. Gallen define três categorias de risco de recorrência. O grupo de baixo risco inclui as pacientes com tumores com todas as seguintes características: linfonodos axilares negativos, pT < 2 cm, grau 1, ausência de invasão vascular, RE ou receptor de progesterona (PgR) positivo, HER2 negativo e idade > 35 anos. O grupo de risco intermediário refere-se às pacientes com linfonodos axilares negativos e pelo menos uma das seguintes características: pT > 2 cm, grau 2 ou 3, invasão vascular, HER2 positivo, RE e PgR negativo, idade < 35 anos ou pacientes com 1 a 3 linfonodos positivos e RE e/ou PgR positivo e HER2 negativo. O grupo de alto risco inclui pacientes com 1 a 3 linfonodos positivos e RE e PgR negativos ou HER2 positivo, ou > 4 linfonodos positivos. Não há indicação de quimioterapia adjuvante para o grupo de baixo risco e essa modalidade de tratamento sempre deve ser indicada no grupo de alto risco(9,10).

As recomendações da NCCN excluem a quimioterapia para pacientes com tumores bem diferenciados de até 1 cm e sem características desfavoráveis. Nas pacientes com tumores de mama maiores que 1 cm, linfonodos negativos e receptores hormonais positivos, recomenda-se a terapia endócrina associada à quimioterapia (categoria 1)(11).

Adjuvant! é um programa de computador que estima o risco de recorrência e mortalidade de cada paciente individual, também fornecendo estimativas dos benefícios por cada modalidade proposta de terapia adjuvante. Esse programa baseia-se em projeções. Em razão da multiplicidade de fontes de erro e incerteza de suas interações, Adjuvant! não calcula um intervalo de confiança de 95% para suas estimativas(12,13). Esse programa foi validado com uso de registro de tumores da província de Columbia Britânica, no Canadá. Os resultados obtidos com o atual acompanhamento de 4.083 mulheres com câncer de mama T1-2, N0-1, M0 foram comparados com a sobrevida geral (SG) prevista de 10 anos e a sobrevida livre de eventos (SLE) para cada paciente. A SG e a SLE estimadas por Adjuvant! foram 71,7 e 71% e os resultados observados foram 72 e 70,1%, respectivamente. Adjuvant! é constantemente aprimorado e atualizado com a publicação de novos estudos clínicos e está em sua versão 8.0(14).

Recentemente, a análise da expressão gênica no câncer de mama surgiu como uma ferramenta capaz de refinar o prognóstico e individualizar as recomendações do tratamento adjuvante sistêmico. Oncotype DX usa uma reação em cadeia de polimerase da transcriptase reversa para quantificar a expressão do mRNA específico de 16 genes do câncer e 5 genes de referência, que foram selecionados com base em seu valor preditivo e prognóstico, em pacientes com linfonodos negativos e RE positivo, tratadas com tamoxifeno. O resultado do teste é expresso em um escore de recorrência (ER).

Os níveis de expressão desses genes são usados para classificar pacientes nas seguintes categorias: baixo risco (ER < 18), risco intermediário (ER > 18 e < 31) e alto risco (ER > 31). As estimativas das taxas de recorrência à distância, após 10 anos, nos grupos de baixo risco, risco intermediário e alto risco foram 6,8% (IC95%: 4,0-9,6), 14,3% (IC95%: 8,3-0,3), e 30,5% (IC95%: 23,6-7,4), respectivamente(15).

Outra utilidade importante do Oncotype DX é sua capacidade de prever os benefícios da quimioterapia adjuvante. O ensaio de 21 genes foi realizado em um subconjunto de 651 pacientes do estudo B-20, que randomizou mulheres com câncer de mama com RE positivos e linfonodos negativos para receberem tamoxifeno durante 5 anos, isoladamente ou em associação à quimioterapia com MF ou CMF (M: metotrexato, F: fluoruracil e C: ciclofosfamida). O teste de interação entre o tratamento quimioterápico e o ER foi estatisticamente significativo. Pacientes com alto ER tiveram um grande benefício com a quimioterapia, enquanto aquelas com tumores de baixo ER obtiveram mínimo ou nenhum benefício da quimioterapia. As pacientes com tumores com ER intermediário não pareceram obter grandes benefícios, mas a incerteza da estimativa não pode excluir um benefício clinicamente importante(16).

Achados semelhantes foram relatados em outro estudo comparando o tamoxifeno e tamoxifeno + quimioterapia com ciclofosfamida, doxorrubicina e fluorouracil, em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama com linfonodo positivo e receptor hormonal positivo(17).

Embora realizada retrospectivamente, a validação do Oncotype DX usando um conjunto de dados de estudos clínicos coletados prospectivamente, embora coletados de tecidos retrospectivamente no conjunto de dados, pode ser considerado como nível de evidência I para uso nesse ensaio. As recomendações da American Society of Clinical Oncology para o uso de marcadores tumorais no câncer de mama afirmam que o ensaio Oncotype DX pode ser usado para prever o risco de recorrência em pacientes tratadas com tamoxifeno, e para identificar as pacientes das quais se espera obter o máximo benefício terapêutico do tamoxifeno adjuvante e que podem não necessitar de quimioterapia adjuvante. Os dados atuais são insuficientes para comentarmos se essas combinações podem ser aplicadas às terapias hormonais além do tamoxifeno, ou se esse ensaio aplica-se a outros esquemas quimioterápicos(18). Todas as recomendações envolvendo o uso de ER na tomada de decisão terapêutica são classificadas como nível de evidência 2B(11).

 OBJETIVO

O objetivo deste estudo foi comparar o prognóstico estimado por critérios prognósticos padronizado e pelo Oncotype DX.

 MÉTODOS Pacientes

Este estudo foi realizado com dados clínicos de pacientes atendidas em três centros médicos brasileiros: Hospital Israelita Albert Einstein e Centro Paulista de Oncologia, em São Paulo (SP), e Centro de Hematologia, Oncologia e Transplante de Medula Óssea em Porto Alegre/ (RS). O Comitê de Ética do Hospital Israelita Albert Einstein aprovou o protocolo (0215.0.028.00008) e todas as pacientes forneceram o consentimento informado por escrito para participar do estudo.

As pacientes eram elegíveis para inclusão caso tivessem receptores de estrogênio positivos; câncer de mama em estágio inicial, diagnosticado entre 2006 e 2008, e ER com o método Oncotype DX disponível. Vinte e duas pacientes foram incluídas neste estudo retrospectivo.

 Métodos

A comparação com o risco de recorrência estimado por Oncotype DX foi realizada com a classificação de risco de NCCN (alta e baixa) e os critérios de St. Gallen (baixo, intermediário e alto).

Para a comparação com Adjuvant! (versão 8.0) foram usadas duas estratégias: a) o valor obtido com o percentil de risco de recorrência em 10 anos com a redução dos efeitos de 5 anos de administração de tamoxifeno, previstos pelo Adjuvant! foi transformado em grupos de risco (baixo, intermediário e alto), usando o gráfico de recorrência à distância do Oncotype DX; b) usando os critérios do consórcio Transbig, que definem o grupo de baixo risco clínico e incluem pacientes com câncer de mama com probabilidade de sobrevida de 10 anos de pelo menos 88%, se os seus tumores fossem positivos em mais de 1% dos casos para a expressão de RE, considerando o uso de 5 anos de tamoxifeno.

 Análises estatísticas

O teste exato de Fisher e o teste de Kappa de concordância foram usados para a comparação entre os grupos.

 RESULTADOS

A idade mediana das pacientes foi 52,9 anos (variação de 39 a 79 anos). Todas as pacientes tinham câncer de mama com RE positivo e HER2 negativo. Dezenove pacientes (86%) tinham tumores < 2cm, 18 (82%) pacientes não tinham envolvimento axilar e quatro pacientes tinham linfonodos positivos (dois casos de micrometástase e dois casos de macrometástase). A proporção de pacientes com tumores de grau histológico 1, 2 e 3 foi de 9, 68 e 23%, respectivamente.

Os critérios de St. Gallen e NCCN classificam poucas pacientes no grupo de baixo risco. Os critérios do consórcio Transbig para classificar as pacientes nas categorias de risco previstas por Adjuvant! identificam mais pacientes com baixo risco de usar o percentil de risco (Tabela 1).

Distribuição de pacientes em cada categoria de risco
Categoria de risco Oncotype DX Adjuvant! (percentile de risco) Adjuvant! (Transbig) St. Gallen NCCN
Baixo 50 13,6 63,6 0 4,5
Intermediário/alto 50 86,4 36,4 100 95,5

Valores expressos em %.

NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

Os critérios prognósticos padronizado não mostraram correlação com o método Oncotype DX (Tabela 2), que foi corroborado pelos resultados do coeficiente Kappa. O valor Kappa entre Oncotype DX e Adjuvant! foi (K = 0,091), Adjuvant! (Transbig) (K = 0,182) e NCCN (K = 0,091).

Comparação entre Oncotype DX e critérios prognósticos padronizados
Oncotype DX
Baixo Intermediário/Alto Valor p
Adjuvant!
Baixo 1 2 1,0
Intermediário/alto 10 9
Adjuvant! (Transbig)
Baixo 8 6 0,659
Intermediário/alto 3 5
NCCN
Baixo 1 0 1,0
Intermediário/alto 10 11

NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

 DISCUSSÃO

O Oncotype DX reclassificou o grupo de risco de um grande número de pacientes, mostrando que os classificadores convencionais do risco não se correlacionam bem com a análise da expressão gênica. A reclassificação demonstra o importante impacto do Oncotype DX, uma vez que a mudança das pacientes da categoria de alto risco para baixo risco reduz o número de pacientes que poderiam ser submetidas à quimioterapia desnecessária.

Isso foi mais expressivo com o uso dos critérios NCCN e St. Gallen, uma vez que esses classificaram quase todas as pacientes como grupo de risco intermediário ou alto. O teste Oncotype DX reclassificou 50% das pacientes para a categoria de baixo risco. Dados semelhantes foram apresentados por Paik et al., já que que 92,1% das 668 pacientes inscritas no estudo NSABP B-14 foram consideradas como risco intermediário ou alto pelos critérios NCCN e St. Gallen, e 50,6% das pacientes classificadas como baixo risco pelo teste Oncotype DX(19).

A incapacidade dos critérios St. Gallen para identificar as pacientes de baixo risco também foi demonstrada em um estudo que comparou um teste de assinatura de 70 genes (outro teste para análise da expressão gênica) com os critérios de St. Gallen. A assinatura de 70 genes leva a uma redução de 20 a 30% no número de mulheres que de outra maneira receberiam quimioterapia(8).

O uso dos valores de percentil para comparação entre o risco de recorrência com Oncotype DX e Adjuvant! não mostrou correlação e poucas pacientes foram classificadas como baixo risco. Uma razão é a de que as estimativas de recorrência do Oncotype DX são apenas para as recorrências à distância (risco de doença metastática), ao passo que a estimativa de recorrência proporcionada pelo Adjuvant! é para todas as causas de recorrência (câncer de mama local, regional, contralateral e recorrência à distância). Portanto, as estimativas do risco de recorrência por Adjuvant! são, em geral, mais altas do que aquelas do teste Oncotype DX(13). Entretanto, demonstrou-se que há uma associação entre Oncotype DX e o risco de recorrência local ou regional(20).

Como o risco de recorrência à distância está intimamente ligado ao risco de morte pelo câncer de mama, as comparações mais apropriadas são aquelas entre o risco de mortalidade pelo câncer de mama, como estimado por Adjuvant!, e o risco de recorrência à distância, proporcionado pelo teste Oncotype DX(13). Entretanto, quando as pacientes são classificadas em grupos de risco usando as probabilidades de sobrevida global calculadas por Adjuvant!, a ausência de correlação permanece.

A comparação entre Adjuvant! e o ensaio de assinaturas gênicas foi realizada em três estudos, mostrando que os testes de expressão gênica são um preditor mais preciso da recidiva e sobrevida global, e que, combinando-os com os preditores convencionais, podem fornecer maior quantidade de informações(8,21–23).

Os critérios prognósticos padronizado possuem componentes qualitativos ou subjetivos que adicionam variabilidade às estimativas de risco. Além disso, as diferenças entre os critérios ou seu uso em diferentes classificadores pode resultar em estimativas de risco significativamente diferentes nas mesmas pacientes.

 CONCLUSÃO

Os critérios prognósticos padronizado não mostraram correlação com Oncotype DX.

Estudo realizado no Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil; Centro Paulista de Oncologia – CPO, São Paulo (SP), Brasil; Centro de Hematologia, Oncologia e Transplante de Medula Óssea – Porto Alegre (RS), Brasil.

 AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao Dr. Carlos Henrique Escosteguy Barrios, Dr. Oren Smaletz e Dr. René Gansl pela cooperação no encaminhamento de pacientes.